“TOP大学来了”小编按，3月22日，华中科技大学同济基础医学院于洪军教授、张敏副研究员，与南方科大生命学院刘晓天副研究员组成的联合研究团队在全球顶级科研期刊《》上，以“Structural and mechanistic insights into fungal β-1,3-glucan synthase FKS1”为题，发表了线的结构和机制研究成果。

　　华中科技大学于洪军教授、病原生物学系张敏副研究员和南方科技大学刘晓天副研究员为本文的共同通讯作者，华中科技大学基础医学院博士生胡鑫霖、杨坪为共同第一作者。

　　研究团队通过生物化学分析和探索性功能实验，巧妙的设计并筛选到了影响 FKS1 活性的重要突变，建立了关键的提纯和反应条件，并对体外聚合产物应用糖苷酶水解、薄层层析、甲基化色谱质谱分析等手段进行多角度分析，首次直接证明了 FKS1 可以特异性合成线-葡聚糖，解决了领域内的关键问题（图1a-d）。研究人员据此建立了 FKS1 活性的非放射性检测体系，有助于建立简易、高效的药物筛选体系，具有非常重要的应用价值。研究人员还鉴定出了 FKS1 的两个关键功能区域，包括一个近细胞膜的催化反应中心和一个半闭合的聚糖跨膜转运通道。通过系统性突变研究以及体内、体外的功能分析，确定了 FKS1 合成 β-1,3-葡聚糖的催化和转运机制，在多种致病真菌中高度保守，对于广谱抗真菌药物的开发具有非常重要的意义（图1e）。为了探索靶向药物的作用机制，研究人员通过生化分析揭示了耐药相关热点区域的空间分布和特点：位于紧邻的三股跨膜螺旋 TM5-6 和 TM8 上，并结合有多个高度有序的脂分子，形成潜在的药物结合位点（图1g）。药物活性实验证实了这些位点的突变会显着降低 FKS1 对药物的敏感性，进而产生耐药性（图1f）。研究人员最终解析了临床上最常见的代表性耐药突变体 FKS1-S643P 的蛋白构象，比对分析发现了该突变引发了耐药热点区域的显着构象变化，并导致了附近脂分子的重排（图1h），揭示了耐药性产生的一种独特分子机理，为解决临床耐药问题提供了重要启示。

　　综上所述，该研究工作突破性的解决了抗真菌药物开发领域的关键问题-线-葡聚糖合成的分子机制，揭示了棘白菌素类一线抗真菌药物的作用机制和耐药产生机理，研究成果不仅有助于应对日益严峻的真菌耐药问题，也会有力推进新型抗真菌药物的开发进程，对于解决侵袭性真菌感染这一重大临床问题至关重要。